소아청소년에서 인플루엔자 치료의 최신지견
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소아청소년에서 인플루엔자 치료의 최신지견
  • 메디컬라이터부  pgjin5461@naver.com
  • 승인 2019.08.06 13:41
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The K 서울 호텔에서 대한소아과학회 추계학술대회가 개최되었다. 가톨릭의대 김종현 교수 좌장으로 런천 심포지엄이 열렸으며 서울의대 윤기욱 교수가 ‘소아청소년에서 인플루엔자 치료의 최신지견’을 주제로 강연하였다. 이날 강연의 주요내용과 질의응답을 정리하였다
좌장 김종현교수 가톨릭의대 소아과학교실

 

 

 

 

 

 

 

Anti-influenza agent인 oseltamivir(TamifluⓇ)가 오늘 런천 심포지엄의 주제다. Oseltamivir의 특허 기간이 만료됨에 따라 100개 이상의 generic 제품이 나오고 있는 상황인데 우리나라 식약처에서 승인한 generic 제품들은 생물학적 동등성이 입증된 것이 아니라 용출시험 만으로 허가된 제품들이어서 그 유효성에 대한 의문들이 좀 있을 것으로 생각된다.

소아청소년에서 인플루엔자 치료의 최신지견

연자 윤기옥 교수 서울의대소아과학교실

 

 

 

 

 

 

 

소아에서 인플루엔자의 발생과 사망

전세계적인 현황과 비슷하게, 국내의 인플루엔자 검출현황은 H3N2 type이 주로 나오면서 B type이 간간히 나오는 양상이다. 2007년 Pediatrics에 게재된 연구를 보면 소아입원율이 2세 미만에서 월등히 높고 특히 어린 영유아에서는 위험인자가 없는 군에서 입원율이 매우 높은 것을 볼 수 있다. 또한 6개월 미만의 premature, cardiac neuromuscular disease를 갖고 있는 군에서 입원기간이 연장되는 것으로 나타났다. 2010~2011년 소아에서 인플루엔자로 인한 사망 관계 분석 자료를 보면, 당시 Flu A와 B의 비율이 3:1 정도의 유행을 보였지만 Flu B가 40% 정도의 사망을 차지해 mortality에 좀 더 영향을 미친 것을 알 수 있다. 실제로 분석했을 때 반 정도는 5세 미만이었고 알려진 위험인자가 없는 군이었으며 심지어 항체치료를 했음에도 불구하고 사망한 예였다<그림 1>.

23%는 백신 접종을 했음에도 불구하고 사망하였다. 따라서 소아는 그 자체가 인플루엔자 발생의 고위험군이라고 할 수 있고 좀 더 적극적인 항바이러스제 치료와 백신 정책이 필요하다고 할 수 있다(MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60:1233-8).

<그림 1> 2010-2011, 미국의 인플루엔자로 인한 소아 사망률 (DSC06203)

Neuroaminidase inhibitors의 종류와 특성

항바이러스제는neuroaminidase(NAinhibitors와 adam

antanes가 있다. Adamantanes 제제는 A형 바이러스에만 효과가 있는데 현재 유행하고 있는 A형 바이러스들이 모두 이 항바이러스제에 내성을 나타내므로 현재로서는 치료제로 고려하고 있지 않다.

NA inhibitor는 oseltamivir와 zanamivir 및 peramivir, 3가지가 있으며 인플루엔자 A형과 B형 모두에 효과가 있다. 2015~2016년의 데이터를 보면, 우리나라를 비롯해 전세계적으로 NA inhibitor에 대한 내성이 거의 없고 M2 inhibitor에는 100% 내성을 보이고 있다. 바이러스가 host cell을 반응시킨 후 release될 때 neuroaminidase가 receptor를 잘라주며 replication을 하게 되는데, 이를 막아 인플루엔자를 조절하는 것이 NA inhibitor의 기전이다.

경구제제인 oseltamivir는 캡슐제제이며 물약을 만들 수 있는 현탁용 분말제제가 있다. Zanamivir의 상품명은 Relenza로 흡입제제이고 peramivir는 주사제다. Peramivir는 소아에서 허가사항이 없다. 3가지 제제의 약동학적 특성을 성인용량으로 비교해보면, peramivir는 미국에서 600mg으로 허가를 받았지만 우리나라에서는 300mg으로 허가 받아 사용 중이다. 아무래도 주사제가 최고농도도달시간이나 농도에 있어 우월하고 반감기가 매우 길기 때문에 1회 투여로 많은 효과를 나타낸다. 주 배출경로는 모두 신장인데 zanamivir의 경우 호흡기에 주로 존재하고 혈중에 소량 존재하므로 신기능 저하 시에도 감량의 필요가 없다. Oseltamivir는 간 대사 과정이 필요하므로 간기능이 중증으로 저하된 경우에는 용량 조절이 필요하다. Oseltamivir의 치료용량은 1세 이상에서 30~75mg/kg/dose이고 1세 미만에서는 3mg/kg/dose이다. Zanamivir는 5mg/kg/dose씩 연속적으로 두 번 흡입하는 것을 1일 2회 한다. Peramivir는 300mg을 1회에 투여하고 이를 5일동안 투여하되 매일 투여하는 것은 아니다.

Oseltamivir는 oseltamivir phosphate의 형태로 체내에 들어오고 간에서 대사가 되면 active metabolite인 oseltamivir carboxylate가 된다. 인체 내에서 활성화된 후 신장으로 배설되는데 1세 미만에서는 이런 작용이 떨어질 수 있으므로 약동학이 다를 수 있다. 그래서 1세 미만에서의 용량은 2009년 대유행 때 기존의 약동학적 연구 데이터를 근거로 3mg/kg/dose로 정했고 이것이 그 이후 연구들에서도 유효한 것으로 인정되어 계속 사용하고 있다. 미숙아에서는 연구결과를 토대로 출생연령과 재태연령을 합친 PMA를 기준으로 38주 미만은 1mg, 38~40주는 1.5mg, 40주 초과에서는 3mg/kg/dose를 사용하도록 권고하고 있다. 소아과에서는 물약이 필요한데 우리나라에는 작년에야 들어왔다. Oseltamivir에 인산염을 추가해 만들었는데 이는 oseltamivir의 흡습성으로 인한 불안정성을 개선하기 위한 것이다.

Zanamivir는 분말이고 에어로졸이 아니기 때문에 nebulizer로 사용하면 안되고 제공된 장치를 반드시 사용해야 한다. 기관지경련이 일어날 수 있는 상황은 피하도록 하고 인플루엔자 A와 B에 대해 모두 oseltamivir와 동등한 효과를 나타낸다. Peramivir는 소아에서 허가사항이 없고 자료가 매우 부족한데 2009년 대유행 때 일시적으로 소아연령에서 허가가 됐다. 그래서 당시에 사용한 경험을 바탕으로 10mg/kg로 5일동안 매일 투여하는 방식이었는데 그 결과를 일본에서 분석한 결과, 연령군별로 모두 2일 이내에 바이러스 titer가 급격히 감소하는 것을 보여주었고 혈장에서의 농도도 성인에서의 농도와 비교했을 때 아주 유사한 결과를 보여주어서 소아에서도 효과적으로 사용할 수 있을 것이다라고 결론 지었다.

Oseltamivir generic 의약품의 현황

많은 제약회사에서 generic 제품들을 만들고 있는데 그 중 물약으로 TamivirⓇ가 oseltamivir phosphate의 형태로 12월 출시 예정이다. Oseltamivir 원료물질의 특허만료일은 2016년 2월 26일이었고 phosphate가 붙은 물질의 특허만료일은 8월 12일이어서 한미약품에서 시장 선점을 목적으로 인산염을 넣지 않고 부형제를 추가해 안정성을 개선한 한미플루Ⓡ라는 제품을 2월 27일에 출시해서 2016년에 사용하였다. 한미약품의 내부자료에 의하면 oseltamivir와 oseltamivir carboxylate의 pK에 별 차이가 없다라는 결과가 나와 그를 근거로 허가 받았다. 그런데 다른 제약회사의 내부자료에 의하면, 염이 없을 때 상승률이 시간이 지날수록 급격히 증가한다는 결과가 있어서, 이런 차이가 임상적으로 어떤 영향을 미칠지에 대해 약물을 선택할 때 고려해봐야 할 것이다.

임상연구에서 나타난 항바이러스제의 효과

소아에서의 데이터는 많지 않은데 가장 큰 규모로 시행된 RCT인 미국 70개, 캐나다 10개의 사이트에서 진행된 시험을 소개하겠다. 연구 종료점은 유병기간, 증상지속시간, 증상경감시간, 합병증 등이었다. 결과적으로 위약을 준 것보다 oseltamivir를 준 것이 증상이 경감되는 시간이 하루 정도 빨랐고 바이러스의 titer가 떨어지는 것도 1~2일 정도 빠른 것으로 나타났다<그림 2>. 또한 합병증의 발생이 적었고 항생제를 사용하는 비율도 적은 것으로 나타났다. 천식이 있는 소아에서 폐기능이나 천식악화에 대한 경구용 oseltamivir의 영향을 살핀 결과, 24시간 이내에 투여됐을 때 천식이 악화되는 비율이 oseltamivir 투여군에서 유의하게 낮았다(Pediatr Infect Dis J. 2001;20:12).

<그림 2> 소아에서 oseltamivir의 위약 대비 우수한 증상지속시간과 바이러스 titer의 경감 효과 (DSC06227)

또 다른 연구에서, 소아에서 oseltamivir를 사용했을 때 폐렴의 진단과 항생제 사용이 유의하게 적었다는 것이 입증되었다. 이러한 데이터들이 성인에서는 좀 더 많고 좀 더 좋은 결과로 나타났는데 소아에서도 이런 데이터들이 쌓여 효과를 기대하게 하였고 권고사항을 만드는 데에도 기여했다. 메타분석 결과 폐렴과 호흡기질환, 중이염에 있어서 연령별로 조금은 다르지만 대략적으로 oseltamivir의 사용이 선호되는 결과들을 보여주었다.

임상연구의 한계점

2014년의 Cochrane review에서 성인과 소아의 인플루엔자 치료에서 NA inhibitor의 예방과 치료효과에 대해 분석하였다. 유감스럽게도 이제까지의 모든 RCT들은 제조사들의 펀딩을 받은 것이고 독립적인 RCT는 없었다. 그래서 많은 bias가 개입할 여지가 있고 그 중에서 디자인이 잘 된 것을 골랐음에도 불구하고 자료 해석에 있어 주의가 필요하다는 언급이 있다. 결과를 보면, 건강한 소아에서 첫 번째 증상의 경감시간을 하루 정도 줄였고 입원이나 합병증의 발생, 폐렴, 중이염 등에 대해서는 효과가 별로 없거나 데이터가 부족한 것으로 나타났다. 이 연구들의 한계는 bias 외에도 대부분의 RCT들이 건강한 성인과 소아를 대상으로 했기에 실제로 더 항바이러스제의 도움이 필요한 고위험군과 더 심각한 질환에서는 어떤 결과일지 잘 모르겠다는 점이다. 특히, 합병증이 예상되는 상황에서 그런데, 2009년 대유행 때 항바이러스제를 사용한 군과 사용하지 않은 군의 mortality에 확실한 차이가 있었기 때문에 이를 근거로 해서 고위험군에서의 사용을 권장하고 있다. 그리고 항바이러스제에 치료가 잘 안 되는 경우의 고용량 요법에 대한 우려가 있다. 가장 최근의 임상연구에서는 고용량 요법이 clinical outcome에 큰 영향을 미치지는 않는 것 같다는 결과가 나왔지만 좀 더 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한, 항바이러스제의 병합요법이 어떤 결과로 나타날지에 대한 관심이 높은데 현재 다양한 임상시험이 진행되고 있어서 순차적으로 결과가 나올 것으로 기대된다. 현재는 주사제를 소아에서 사용하지 못하지만 환자나 증상별로 필요할 수 있으므로 효과와 안전성에 대한 관심이 높다

항바이러스제의 부작용

가장 많이 언급된 부작용은 GI 증상으로 특히, 구토와 복통은 유의하게 많은 것으로 FDA에서 발표하였다. 2009년에 발표된 peramivir의 부작용 보고에도 역시 GI 증상이 있었는데 특이사항은 중성구 감소증으로서 우리나라의 허가사항에도 언급되어 있다.

항바이러스제의 사용지침

WHO에서는 계절성 인플루엔자 바이러스에 대해서 합병증을 동반하지 않은 환자라도 고위험군 환자의 경우에는 가능한 한 빨리 oseltamivir 또는 zanamivir를 투여하도록 권고하고 있다. Oseltamivir 저항성이 확인되거나 의심되는 인플루엔자 바이러스에는 가능한 한 빨리 zanamivir를 투여하도록 하고 있다. 중증의 질환이나 진행성 임상증상을 보이는 모든 환자에게도 가능한 한 빨리 oseltamivir를 투여하도록 하고 있고 중증 면역억제 환자에게는 고용량, 장기간 치료도 고려하도록 하였다.

소아과적으로는 2015년에 AAP 가이드라인이 나왔는데 네 가지로 나눠 말씀 드리겠다. 경구용 oseltamivir는 현탁액을 주도록 하며 없으면 캡슐을 까서 가루약을 물에 타서 주는데 6mg/mL의 농도로 맞춰야 한다. 허가 대상연령은 생후 2주 이상이지만 부득이한 경우 출생 직후부터 사용이 가능하다. 입원환자, 입원이 필요할 정도로 심각한 환자, 합병증 동반 환자, 진행성 질환자, 합병증의 위험이 높은 소아환자는 어떤 중증도라도 치료하는 것이 좋다라고 권고하고 있다. 고위험군 환자는 소아(특히 2세 미만의 유아), 모든 연령의 만성 심폐질환자, 대사질환자, 간질환자, 신질환자들과 면역억제 환자, 장기간 아스피린을 투여중인 소아가 포함된다. 투여 고려 대상은, 기존에 건강했던 소아라도 증상기간을 줄여줄 필요가 있을 때와 고위험군인 형제자매가 있을 때가 해당된다. 그리고 48시간 이내에 되도록 빨리 투여하는 것이 좋기 때문에 검사결과를 기다리며 지연하지 말 것을 당부하고 있으며 심한 경우 48시간이 경과돼도 사용할 것을 권고하고 있다.

Oseltamivir 요양급여 적용기준 변경(2016.12)

기존의 oseltamivir 요양급여 기준은 인플루엔자 주의보가 발표된 이후에는, 감염이 의심되는 경우와 검사에서 인플루엔자 바이러스 감염이 확인된 경우로서 고위험군은 2세 미만이지만 9세 이하 에서 초기증상이 있으면 48시간 이내에 투여 시 요양급여를 인정했다. 입원환자의 경우 48시간 이후라도 의사의 판단에 따라 투약한 경우 요양급여를 인정했다. 그런데 2016년 12월 소아청소년을 대상으로 인플루엔자가 급격하게 퍼져 나가 전파차단을 목적으로 한시적으로 18세 이하 환자까지 급여가 확대되어서 예년에 비해 청소년들에게 많이 처방됐을 것으로 생각된다. 그러나 올 6월에 삭제되었고 올 12월에 새로운 기준이 나온다니 살펴봐야 하겠다.

SUMMARY

인플루엔자 유행 시에 열성호흡기질환이 있으면 인플루엔자 감염을 의심해봐야 하고 항바이러스제 치료는 입원환자나 중증 또는 진행 중의 질환자, 합병증의 위험이 있는 환자들을 대상으로 하는데 특히 2세 미만에서는 강력히 고려해야 하고 그 외에 다른 만성질환을 갖고 있는 경우도 투여를 고려해야 한다. 진단은 RIDTs나 PCR로 하는데 결과가 나올 때까지 치료가 지연돼서는 안 된다는 권고사항을 다시 한 번 강조하겠다.

Q&A

좌장 : 5세 미만의 경우 인플루엔자 예방이 국가예방접종으로서 현재 무료접종이 가능하다. 인플루엔자 백신의 효능은 해마다 조금씩 달라서 30~70%의 효능을 나타낸다. 홍역(measles) 백신은 한 번 맞으면 홍역에 안 걸리는데 독감은 해마다 백신을 맞아도 걸릴 수가 있다. 실제로 우리나라에서 자국민을 대상으로 한 백신 효능 평가가 없어 그 효능이 어느 정도인지 알 수가 없다. 식약처와 같은 정부기관에서 제조사에 효능 자료 제출을 요구하지 않기 때문이다. 실제 효능을 알 수 없다는 것이 몹시 아쉽다.

Q : 맨 마지막 슬라이드에서 인플루엔자 바이러스가 확인이 안 된 경우에도 치료가 늦어지면 안 된다는 권고사항이 있는데 어찌 보면 굉장히 outbreak가 걸려 있다. 실제 rapid test 같은 경우는 민감도가 70%인데 그 결과를 가지고 항바이러스제 투여유무를 결정하기가 임상적으로 매우 어렵다. 이에 대해 문헌 등을 통해 개인적인 의견 등을 본 적이 있나?

A : 인플루엔자 진단의 정확도에 차이가 있기 때문에 진단 결과로 어떤 치료방침을 결정하는 것은 보지 못했다. 그러므로 검사 결과가 나올 때까지 기다리다가 치료의 시기를 놓치지 말라는 것은, 임상적인 판단과 그 아이가 고위험군인지에 대한 고려를 하며 치료의 방침과 시기가 결정하라는 것으로 이해해야 할 것이다.

[메디컬라이터부]


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